麻省理工學院80后科學家盧冠達的新創業歷程丨杭高投分享

2017-07-18 10:44:373007

去年年底,一家初創公司——合成生物學公司Zymergen獲得日本軟銀(SoftBank)領銜多家頂級風投總計 1.3 億美元的投資。在此 B 輪融資完成后,美國前任能源部長、諾獎得主朱棣文也加入了 Zymergen 董事會。實際上,這家美國初創公司的做法代表了生物技術公司的一種趨勢:利用人工智能來增強、甚至取代人類在科學研究中的作用,即實現“AI驅動的生物技術”。

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圖丨由AI控制的機械臂正在對微生物菌群進行液移

那么,何為合成生物學?可以先從DNA基礎研究談起,科學家發現,生物特征的差異性在于DNA的排列不同,把DNA視為是由多個零件組成,各個零件均專注執行特定任務。所以說,如果我們能夠改造、調整、拼接這些零件,就可以改造生物的特征。

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合成生物學雖然叫“生物學”,其實卻與工程學理念更為接近。相比機械零件、電路元件等傳統工程學科,合成生物學擺弄的生物零件更復雜、更多變。研究者通過調控相關基因通路對細胞進行“編程”,讓它們像微型工廠或機器一樣,生產特定產品或完成特殊任務。

簡單來說,可以把DNA視為細胞的軟件,DNA測序就是怎么去讀懂軟件。DNA編輯就是去調整、修改軟件的組合。這就是基因工程學的概念,合成生物學則是基因工程學的分支,具備包括生物、數學、化學、電子工程、信息等跨領域的專業。

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圖丨Synlogic 創始人盧冠達(圖片來自DT君駐臺灣編輯詹子嫻)

實際上,談及合成生物學,有一位華人學者在此領域成就頗豐。他就是麻省理工學院生物工程學、電機工程和計算機科學副教授盧冠達(Timothy K. Lu)。2010 年,盧冠達被評為《麻省理工科技評論》 全球 35 位創新青年之一,當時他只有 28 歲。當時,《麻省理工科技評論》給出的評語是:“在合成生物學領域,創造了第一個成功的商業化應用,是他最大的成就。”

盧冠達的父親是臺灣半導體產業重量級人士、鈺創董事長盧超群。他的童年和念書時期在是美國與中國臺灣兩地交互度過,在麻省理工學院電子工程及計算機科學取得本科及碩士學位后,進入哈佛醫學院攻讀博士,從計算機相關專業轉為生物醫學研究,并且師承于合成生物學的先驅、麻省理工學院醫學工程學教授 James Collins。

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圖丨盧冠達(右)的父親是臺灣半導體產業重量級人、鈺創董事長盧超群(左)

早在 2008 年,盧冠達就已經開始在合成生物學界嶄露頭角。在實驗室時,他的研究方向就是如何破壞生物膜。眾所周知,生物膜是細菌結合在一起形成的一個保護屏障,它不僅會引發人類的囊腫性纖維化以及各種感染疾病,而且潛藏在生物膜中的細菌對抗生素的抗藥性也會比自然環境中的細菌高出500倍。

在當時,盧冠達基于合成生物學找到一種新的解決方法,設計了一種稱為噬菌體(phage)的病毒,可以用來破壞生物膜,同時降低生物膜對抗生素的防御力。這項研究在 2008 年獲得了 Lemelson-MIT 學生創新大獎。

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圖丨噬菌體破壞生物膜概念圖

2016 年,盧冠達在《Science》上發表了一篇合成生物領域十分重要的論文《在活細胞中構建出基于重組酶的狀態機器》(Synthetic recombinase-based state machines in living cells),他與團隊將電機方面的邏輯、存儲器、控制開關等概念整合,在細胞做出一個基因電路,這個細胞就變得聰明,可以偵測周圍環境、做決定,有記憶功能。

除了成為一名學者,盧冠達也是一位創業者,曾創立了七家公司。目前,他與導師 James Collins 共同創立的 Synlogic 自成立以來已累積完成超過 1.4 億美元融資,包括今年獲得的 7,000 萬美元投資,背后的投資人包括比爾蓋茨基金會、主攻生物技術領域的創投基金Atlas Venture、NEA等。預計,Synlogic 將在今年 9 月與股東之一、美國上市公司 Mirna Therapeutics 進行合并,以反向兼并的方式在納斯達克完成上市。

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圖丨盧冠達的導師 James Collins,也是合成生物學領域最為著名的科學家之一

Synlogic 的獨到之處在于研究團隊以“基因電路”(synthetic gene circuit)概念來突破治療罕見疾病遭遇的難題。既然稱為電路,很容易就聯想到電子、計算機的世界。確實,“基因電路”就是從電機的世界得到了啟發,團隊將電機方面的邏輯、存儲器、控制開關等概念整合,在細胞做出一個基因電路。

不得不承認,基因電路聽起來抽象,但如果以一個智能家居的案例來說則會比較容易理解。家里的智能環境偵測器可以偵測室內的pm2.5,pm2.5就是輸入(input),當偵測器感知到pm2.5指數過高,就會自動啟動空氣清凈機,這就是輸出(output)。而基因的表現、功能也可以受到外界的輸出而開啟(turn on)或關閉(turn off)——這就是基因電路的概念。

Synlogic 便是將這個概念應用在微生物治療上(Microbiome Therapy),用來治療罕見或嚴重的代謝疾病。“透過基因電路,細胞變得可以偵測周圍環境、做決定,有記憶功能,進而產生治療效果。這就像計算機發展一樣,可應用的范圍很廣大。”盧冠達表示。

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例如,因遺傳缺陷罹患尿素循環代謝異常的患者,無法正常分解體內的氮,所以就不能吃肉、蛋等高蛋白食物,而且堆在身體里的氮還會產生有毒的氨,對身體造成危害。Synlogic 從改造益生菌的基因下手,讓它們可以大量制造精胺酸。當患者吃下有改造基因的益生菌,在腸道遇到了氨,可以把氨理解成是一種輸入,就會吃掉人體內過多的氨,制造出精胺酸,這可以想成是輸出(output)。

如此一來就能解決問題患者無法正常分解氮的問題。以往益生菌多半是用來調節或保養身體,沒想到加入經復雜設計的基因電路后,就能治療罕見疾病。最近 ,Synlogic 還將治療范圍擴展至癌癥、腸胃發炎等疾病。

這是一種新型態的藥,活的細菌細胞治療法在過去很少人使用。三周前,Synlogic 進行了美國食品藥品管理局(FDA)第一期的人體治療(Phase I clinical trials)。公司 2014 年成立,2017 年就能上臨床實驗,無論從商業還是科研角度,Synlogic的發展速度都十分迅速。

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圖丨美國食品藥品管理局(FDA)

實際上,以基因改造噬菌體抱回了 Lemelson-MIT 大獎后的 2019 年,盧冠達就曾創立了 Novophage 公司,希望讓噬菌體的應用真正商業化,最初將目標鎖定在工業設備領域。但理想與現實往往存在落差,這樣的概念并沒有受到太多企業歡迎,他們只好不斷探查真正能被市場接受的應用,一直到食物安全領域才讓噬菌體找到利基。

后來,盧冠達又和同事創立了 Sample6 公司,主攻食物安全領域。為什么是取名6?盧冠達靦腆地笑稱:“那是因為做到第六個樣本時就成功了。”他解釋到,噬菌體是很有目標性,專門殺細菌,不會殺死人體細胞。

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圖丨Sample6 食品安全檢測設備

實際上,Sample6 的研究團隊改變了噬菌體的基因。所以,當食物中的細菌遇到了噬菌體就會發光,類似螢火蟲,從業者可利用一種特殊的半導體設備去讀取樣本看有沒有發光,如果有,就代表食物內包含有害的細菌。因為大幅縮短了檢驗時間,讓噬菌體受到企業歡迎,像是美國知名的冰激凌公司Ben&Jerry’s,就利用噬菌體檢驗以確保消費者吃下肚的冰泣淋是干凈無虞。

盧冠達在接受DT君獨家專訪時表示,生物醫療在美國是很特別的產業,公司不是一下子就能創造利潤,而且還有一個 FDA 的高門檻,“我們在美國經歷過生物技術很熱的時候,現在投資者也變得很專業化,生物醫療研究最重要的就是要有數據,如果一家生物公司不能把數據拿出來,那就是陷阱!”

他認為,創業真的很困難,特別是“在實驗室里做的研究是針對某一應用,但最適合這個技術的真正商業應用,可能跟你想的完全不一樣。”當初 simple6 成立,盧冠達想要用噬菌體治療人的病,但 2009 年那時產業對于新的抗菌(antimicrobial)技術缺乏興趣,因為抗生素已經很便宜,前景不是很看好,風險投資者自然不愿掏錢,讓盧冠達碰了許多釘子,一直到他們找到食物安全的應用,才吸引了資金的青睞。

盧冠達表示,將科研從學校轉到商業環境的磨難是科技創業第一個大挑戰。其次,就是人才的到位,他也建議,新創公司團隊不只是要找研發的人才,也應包括跟研發人員一起合作的創業家,對外進行商業合作和洽談。因此, Synlogic 就從知名藥廠 Pfizer 挖來了 JC Gutiérrez-Ramos 擔任公司 CEO。當前兩步完成以后,找資金的問題就會容易許多。

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圖丨 Synlogic 首席執行官 JC Gutiérrez-Ramos

本科念電子工程,還有個從事半導體界產業的父親,不僅沒有想要繼承老爸事業,為何還半路改道,走向生物醫療領域?盧冠達回憶,當時計算機科學的基礎問題都已經獲得解決了,他想突破還有很大潛能的領域,他看到 DNA 測序、生物工程開始要起飛,正是一個加入的好時機,而且計算機科學跟生物醫療是相輔相成。

像是目前科技業最火紅的議題人工智能,盧冠達認為:“機器學習是仿造人腦運作,將生物概念用在計算機科學的突破,我們是相反,拿電機的概念在生物突破,所以我們有了基因電路。”

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圖丨DNA的發展跟半導體領域的摩爾定律很像,每年研究產出大幅增加,成本則逐漸下降

Synlogic 團隊人員的背景電機工程、生物、醫學各占 1/3,正也因為團隊背景多元,讓他們能夠有不同的思緒,找出新的研究方法。 

像是目前在他的實驗室更在著手研發“基因錄影機”——醫療界一直希望能找出癌癥發生的原因,一般是使用老鼠實驗,“但你無法知道為什么癌細胞會產生在這個區域?是被周圍什么東西影響才變成癌癥?這些問題人類都無法暸解。”

因此,盧冠達與實驗室團隊利用 DNA 做了一個類似錄影機效果的功能,放進細胞里,把細胞的歷程通通錄下來,之后可以把細胞取出,看它經歷了什么過程,才會變成癌細胞,這項技術無疑將對癌癥研究帶來許多幫助。

對于基因研究未來趨勢,盧冠達認為,其將會與半導體領域的摩爾定律很相似,每一年可讀取、編輯DNA的數量、效率都會翻倍,同時成本顯著下降。


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